不能读取语音阅读器
当前位置:  首页 > 新闻中心 > 科技动态 > 正文
清华陈国强遇到交大陈国强,讲述了一个耐盐细菌的神奇故事
未来生物制造带给医学更多可能
发布时间:2017-06-19


主持人  陈国强 教授 上海交通大学医学院;特邀报告人  陈国强 教授 清华大学生命科学学院


  两位陈国强教授日前在上海一个论坛上相遇,他们一位是中科院院士、上海交通大学医学院院长、白血病研究领域专家,这场论坛的主持人;另一位是清华大学生命科学学院教授,这次的特邀报告人。他们的相聚,是名副其实的“医学遇见工程学”;而这一遇见,开启了一个前沿而有趣的话题。

  “大家好,我叫陈国强。因为这个名字,很多病人给我打电话,问我怎么治疗白血病。我是一个理工科教授,不是医生。之所以一直接到这样的电话,现在大家已经知道原因 了。也正因为如此,我决定开始研究医学。”

  清华大学生命科学学院教授陈国强,应上海交大医学院院长陈国强之邀,来沪参加“医学遇见工程学”论坛。他的开场白非常吸引人,而他的报告内容更为精彩,让我们领略了一个可能引领未来生命科学发展的新方向——PHBHHx和它的衍生物。

  这串字母听起来很复杂,但它堪称“生命神器”:可以促进细胞再生;可以补脑,改善老年痴呆症状;还能减少钙流失,其衍生物目前已作为针对航天员骨质疏松的候选口服药物,随“天舟一号”飞到太空,以检测它在微重力环境下的体外药效。

  PHBHHx其实是一种细菌合成的聚合物材料。换言之,它是一种微生物材料。经过一系列纯化加工,它被做成了纺织品、杯子等生活或工业用品。但最令科学家兴奋的是,由于它有很好的生物相容性和生物降解性,其医用价值被逐渐开发出来。这种微生物材料对组织的修复作用明显,一旦它在再生医学领域的应用取得突破,生命的定义很可能将被重写。

  当医学遇到工程学,清华陈国强教授为我们预见了一个具有更多可能性的未来。

  缘起,寻找一种“超级细菌”

  现有生物制造的缺点多多,包括反应过程慢、大量耗费淡水、高能耗、转化率低等,下一代生物制造技术需要克服这些弊端。科学家开始寻找一种能在高盐度海水里依然存活的神奇细菌。

  人类在大工业文明中已经推进了好几个世纪,我们享受着工业文明的成果,整齐划一的批量化生产,满足全球人口快速增长后的大量生活需求。而与此同时,人们也愈发意识到其弊端。

  化工制造的缺点在于需要高温、高压、石油原料、易燃易爆、气味难闻,优点在于反应快、转化率高、过程持续、耗水不多、产物浓度高、产物回收容易,一句话,就是成本低。和它相比,生物制造的优点是水相反应、常温常压、农产品为原料、不燃不爆、一般没有难闻气味,缺点是反应过程慢、原料转化率低、高能耗、易染菌、过程不连续、大量耗淡水、产物浓度低、产物回收困难、设备投资大。科学家在寻找下一代生物制造技术,目标就是解决现有生物制造的缺点。

  现有生物制造最大的缺陷,是制造过程需要大量耗费淡水。这让它在很多地方变得不可持续,因为大家都知道,淡水资源十分珍贵。

  怎么办? 转动手头的地球仪,你会找到一个新答案——海水! 地球上70%的表面被海洋覆盖,地球上97%的水是海水,这是从没有被利用的发展生物制造的“潜力股”啊。

  且慢,目前用于生物制造的所有工业微生物都不能在海水中生长! 陈国强说起一段儿时回忆:在海边长大的他,有一个朴素的生活智慧,小伙伴们只要打架了,一身皮肉伤,就去海里洗洗,伤口很快就好了。

  这是为什么? 因为细菌没法在海水里存活下来。简单说,它们会被“咸”死。

  如果能在取之不竭的海水中找到一种可以存活下来的细菌,不就解决大量耗费淡水资源这个生物制造的“短板”了吗? 幸运的是,还真有一些细菌喜欢盐分,能在海水中快速生长。科学家给他们取了一个形象的名字,叫“嗜盐细菌”,它们能在高浓度海水中生长,并产生菌红素,把海水染成一片红色。

  陈国强团队开始寻找能在海水中快速生长的生物制造菌种。他们希望在世界上最热的地方筛选出超强细菌。因为如果在最酷热、盐含量最高的海水中找到这种神奇细菌,那么说明它在其他海水环境里也一定能存活下来,因为它的生命力太顽强了。

  他们把目光投向了新疆的艾丁湖,世界上最酷热、干燥的地区之一。在那里,年降水量不到20毫米,蒸发量大于降水量好几千倍,年平均气温14℃,极端高温达到48℃,地表温度超过80℃。

  2011年7月14日,新疆艾丁湖区域自动气象站最高气温50.2℃,这是中国陆地首次观测到的超过50℃的记录,成为全国最热的地方。在艾丁湖,盐浓度达每升200克。

  陈国强希望在艾丁湖筛选出适应力最强的工业微生物菌株。他们真的做到了。经过不懈努力,这个团队成功地获得了两株具有高度适应性的耐盐细菌———野生Halomonas TD和LS21。

  验证,成为合格的微生物底盘

  不少微生物能生产一种名叫 PHA (聚羟基脂肪酸酯)的塑料。过去30年的技术不断成熟,已可以实现PHA 的大规模发酵生产,将PHA制作成各种化学制品。艾丁湖里获得的两株耐盐细菌,被证明都能生产生物塑料PHA。

  成功获得两株在恶劣环境下依然顽强生长的耐盐细菌后,科学家需要选择一种大宗产品,来验证这些嗜盐菌能否成为“下一代生物制造”的微生物底盘。

  把它们做成什么呢?“塑料,还是制成塑料吧!”陈国强感觉,这符合当前减少“白色污染”成灾的巨大需求。

  不少微生物能生产一种名叫PHA (聚羟基脂肪酸酯) 的塑料,它有多种结构。过去30年的技术不断成熟,已经可以实现PHA的大规模发酵生产。

  我们都知道,PHA可以制成各种化学制品,包括纸杯、食品袋、纺织品等。不过,现有的生物制造技术无法使PHA制造成本降低到能与石油基材料竞争的水平,所以,迫切需要发展新一代生物制造技术,使PHA能与石油基材料 (塑料) 在成本上进行竞争。

  不要怀疑,你所用的纸杯、食品袋、纺织品,是石油经过一系列工艺处理制成的。而现在,科研人员希望这个底盘材料由细菌来接盘。

  陈国强团队发现,他们成功获得的两株具有高度适应性的耐盐细菌,都能产生物塑料PHA。它们距离成为下一代生物制造技术的“接班人”又进了一步,因为这些能在海水中快速生长的细菌,至少解决了现有生物制造需要大量耗费淡水的缺点。如今,海水可以代替淡水,参与生物制造了。

  并且,Halomonas TD的操作不需要在无菌条件下进行。因为本身高盐、高碱的特性,让它不易被染菌,可实现无灭菌发酵,可连续培养,这意味着生产制造成本将大大降低。

  “嗜盐细菌 Halomonas TD 是一个可以满足未来生物制造要求的底盘细胞。下一步就是工程改造了。”陈国强发现,国内外已有20个生产和应用 PHA 的企业,PHA 的应用包括药品与化学、食品与养殖、生物移植、工业等,拥有现成的企业意味着开发可以进一步提速。

  意外之喜,潜力无限的医用价值

  用于开发软骨修复材料、神经导管、人工食道,改善老年痴呆病情,减少钙流失……嗜盐细菌的医用价值令科学世界遐想连篇。

  “这个PHA由于是生物合成的,具有生物相容性和生物降解性,加上良好的机械和加工性能,它被赋予了巨大的医用价值。”陈国强说,与PLA、PLGA、PCL等传统医用植入材料相比,嗜盐细菌制造的PHA具有更好的医学性能。

  目前,PHA中的P4HB已经作为手术缝线,在美国批准进入了临床。此外,由于PHA具有多种结构,还被看好用于开发软骨修复材料、神经导管、人工食道等。

  在陈国强开展的一项有关体内降解的动物实验中,PHA家族中的一种微生物材料———PHBHHx,通过皮下植入体内,6个月后,与传统植入材料PLA、PHB相比,只有它保持了原型;也只有它的组织相容性最好,接触面没有炎症。

  这说明,这种微生物材料具备与体内组织相容的特性,应用性能优于常见的PLA、PHB。

  能否将它用于开发软骨修复材料、神经导管、人工食道? 陈国强的实验继续往前推进。

  在有关软骨修复材料的动物实验中,PHBHHx多孔支架植入动物体内软骨破损处,16周后,科研人员欣喜地观察到,破损软骨完全长好。并且,这种材料80%的分子量在植入修复软骨的过程中降解。

  前期,作为支架材料,让软骨长上去;后期,自动降解,排除了今后排异的可能。PHBHHx的这些特性,使其成为医生梦寐以求的软骨破损修复的完美支架材料。

  在作为神经导管的动物实验中,陈国强团队再次收获惊喜。实验1个月后,PHBHHx神经导管成功地促进了神经的再生。电生理分析证明,神经导管促进了神经功能的恢复。并且,它在体内的降解情况良好。

  在他们开展的作为人工食道的动物实验中,这一材料植入体内53天后,食道再生成功。

  “我们开始探究它如此快速促进组织再生的机制,结果发现,在培养过程中,它产生的降解产物———3-羟基丁酸 (3HB) 促进了细胞的生长。”陈国强说,这种微生物材料能快速促进组织 (软骨、神经、食道) 再生,并较为长久地保持植入骨架的机械性能和形状,其降解产物3HB是促进细胞快速生长的原因。

  这是一个新线索。那么,是否意味着获得3-羟基丁酸,就能用于促进细胞生长呢? 这给下一步再生医学的应用开发,提供了无限可能。

  与此同时,这个团队还发现,3HB在动物实现中,竟改善了老年痴呆小鼠的各项记忆指标。科研人员发现,3HB的衍生物HBME能有效提升阿尔兹海默症模型小鼠的空间学习记忆能力,修复实验小鼠的认知功能损伤,还能够减轻小鼠的焦虑症状。

  进一步研究发现,HBME下调了 ApoE (载脂蛋白,阿尔兹海默症的遗传危险因子) 和Casp3(介导细胞凋亡的重要蛋白) 的基因转录。

  收获还不止这些,研究表明,3HB还能够降低血清钙浓度,减少血液中的钙流失、促进钙沉积。换言之,它具有对抗骨质疏松的潜力。目前,3HB已作为针对航天员骨质疏松的候选药物,随“天舟一号”货运飞船飞到太空,开展体外试验。

  随着研究的深入,陈国强团队发现的线索越来越多,也越来越令人振奋:3HB及其衍生物HBME能作为一种补充能源替代葡萄糖,为细胞提供正常生理活动和生存所必需的能量;HBME能保护线粒体功能,修复氧化损伤,这让它与抗衰老联系在了一起;它们通过下调ApoE和Casp3的基因转录水平,改善神经元功能,抑制神经细胞凋亡。

  当然,HBME作为治疗阿尔茨海默症的候选药物,优势也十分明显。它穿越血脑屏障的能力更强,而且副作用小 (微生物生产、生物体内物质)、生产工艺简便 (转化步骤少)。

  潜力无限,那安全性如何呢? 陈国强团队以健康小鼠为研究对象,给予3HB的单酯衍生物,在给药剂量高达每公斤体重每小时2.14克时,观察到轻度胃肠道不适,未见其他毒副作用。从动物实验看,怀孕大鼠从妊娠早期全程接受灌胃,给予每公斤体重每小时2克3HB的单酯衍生物处理,未见胎盘受到任何不良影响。从肝脏实验看,3HB在体内代谢后,最后分解为二氧化碳和水。

  这些实验无疑显著增加了3HB、HBMB的成药潜力。尽管一切还在动物实验阶段,但这个工业生物技术的探究之旅无疑已打开生命探索的新大门。

  陈国强表示,“新的工业生物技术可以制造出各种材料和药物,从未来工业生物技术看医学,将给我们很多展望的新空间和值得期待的新可能。”(记者 唐闻佳)
【来源】文汇报